漫谈移动医疗智能硬件：无创血糖仪（1）
作者Dr.2，珍立拍股份公司董事长
雷锋网是国内智能硬件领域第一媒体，Dr.2十分荣幸能有机会在此系列撰文，介绍一下目前国内外移动医疗智能硬件的进展。正好昨日U糖高调开会，宣称自己第一次发布了无创血糖仪，当然国内外好多公司都曾经在这一领域宣传过自己是首发，那么我们就从这一细分领域开始吧。
目前中国的血糖仪市场大约为25亿-40亿元人民币之间。市场份额的格局为：外资两大巨头强生和罗氏公司占据着市场份额头两名的明显优势，合计份额超过60%。而仅在中国境内销售的，就有超过30家不同的品牌，其中三诺、怡成等都是国内厂商中的大牌，鱼跃医疗也想凭借高性价比和渠道优势开始发力。目前该行业的盈利模式是：血糖仪几乎成本定价，以试纸赚钱。以三诺生物为例，该公司2013年报显示，报告期内实现主营业务收入4.48亿元，其中血糖测试仪收入为9710.13万元，血糖检测试纸收入3.5亿元。平均销售毛利率65%左右，而这主要来源于试纸。我们从以上数据可以分析出血糖仪市场有以下几个特点：
1. 清晰，已知的客户群体
2. 高性能、低价格的客户需求
3. 充分竞争的市场格局，试纸才是核心！
4. 外资还有品牌优势，但是国产替代崛起，国内大品牌的市场份额快速提升。
根据以上的血糖仪行业情报分析，大家发现了什么问题没有？对，如果无创血糖仪真的马上就来临，那么将摧毁一大块现有的血糖仪市场，因为他们都是有创检测，靠的是试纸赚钱，而无创检查是不需要用试纸的，釜底抽薪式的替代啊!可是为什么这些厂商并没有如热锅上的蚂蚁一样坐立不安，而是几乎没有什么反应呢？这里Dr.2将不得不介绍一些比较学术的内容，简要综述给大伙，试图说明一下此路的艰辛。
早在半个世纪前，科学家就开始对这一问题进行了持续研究，传统的血糖无损检测方法主要包括：
1、与微渗透技术相结合的无损检测方法
2、生物传感器（电化学传感器和光学传感器）方法
3、谱学光谱法：如Fourier变换近红外（FT-NIR）光谱和Fourier变换中红外（FT-IR）光谱。
1、测定血液代替物及与微渗透技术相结合的方法
常见的方法有测血液代替物（唾液、汗、尿液）中的葡萄糖浓度，但有部分研究表明：所测得的葡萄糖浓度与血糖浓度无明显相关性。而另一种方法是通过皮肤轻度腐蚀，去除表皮障碍，加负压连续抽取的方法，测组织间隙液的糖浓度，进而通过算法反向推定血糖浓度。不过这仍是一种轻微有损的检测方法，利用与体外测量相结合的微渗透技术，所测葡萄糖浓度与血糖浓度相关性确实比较好，但检测过程中操作技术要求高，测量复杂，不适用于普通临床使用。
2、生物传感器
20世纪60年代，酶电极作为电化学传感器，首次被提出来应用于此，而这是血糖无损检测的最早报道，后来又出现了光学传感器，经过几十年的研究，生物传感器已成为一个相对成熟和研究比较充分的领域，而且符合临床的迫切需要。
2.1 电化学传感器
电化学传感器分为两类：体外传感器 （皮肤表面的传感器） 和可植入皮下的传感器，其工作原理为：测量与被分析物质浓度成比例变化的物理量。不过电化学传感器只能在有限的范围内使用，还没能真正应用于临床。
2.2 光学传感器
分为光-光传感器、光-热传感器和光-声传感器。光-光传感器主要组成部件为探头，包括光源光纤（输出半导体激光）和光监测光纤（将光信号导入光电二极管）。其工作原理分为光吸收、光反射和光散射3种。但传感器测量值一般小于静脉血血糖值，且光源的高能量辐射可能导致分子水平的细胞受损。所以光学传感器的方法也没有用于临床。
3、谱学的方法
这是一种公认的进行液体中溶质定量测定的方法。通过口服一定量的13C标记葡萄糖，在外加磁场下测其声共振或磁共振谱，可给出一些预测。但仪器设备复杂，占用的计算机容量巨大，近年一些研究小组利用Fourier变换Raman光谱进行了血糖无损检测。
3.1 Fourier变换近红外（FT-NIR）光谱
国际上研究最多的是用Fourier变换近红外光谱的（FT-NIR）疗法。德国的Heise 和美国的Arnold等都做了大量工作，进行了深入研究。测量方法分为透射谱和反色谱。因为透射谱测量样品的厚度要求很薄，所以反射谱的方法用于血糖无损检测具有很大的优势。德国的Heise等首次用ATR（衰减全反射）技术测量了人体血浆和血液中的葡萄糖、蛋白质、胆固醇、尿素、尿酸和甘油三酯等组分的浓度。
3.2 Fourier变换中红外（FT-IR）光谱
由于近红外计算容易受到溶液中其他成分变化的影响，Herise经过研究后认为：对血糖检测选择性最好的是中红外光谱。Fourier变换中红外（FT-IR）光谱）在中红外区（400-4000cm-1）有分子振动的基频和合频的强吸收，光谱信息含量高，分子选择性好，而且葡萄糖在中红外区有特征性吸收峰，可以适用于体外检测，但由于机器过大，使用成本过高，临床无法推广。
介绍完以上的传统理论和方法后，该我们的主角登场了
4、能量代谢守恒法
根据能量代谢守恒法的有关理论, 应用温度传感器、湿度传感器、辐射传感器和血氧模块采集手指表面的生理信号, 可以采用DSP（数字信号处理器）设计并制作便携式无创血糖检测仪。在与AUTOLAB18全自动生化分析仪的29组对比检测实验中, 测得其与生化分析仪的检测相关系数r=0.862。实验表明,：用能量代谢守恒法无创检测血糖浓度的方法是可行的。在接下来的研究中, 首先采用MEMS技术将多种传感器集成化, 提高传感器的检测灵敏度和信噪比; 其次进一步减小检测电路板的体积和重量, 提高可靠性, 降低功耗。最后继续改进无创血糖检测算法的数学模型, 将更多与血糖浓度有关的变量纳入检测的范围, 如手指表面粗糙度和角质层厚度等等。
下面列表总结一下前文提到的具体技术路线、产品优缺点和研究机构。
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方法
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研究机构
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技术路线
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评价
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红外光检测法
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美国Biocontrol , Sensys, 美国 Iowa大学, Futrex 公司, Integ 公司,CME Telemetrix, Metrics, 北京大学医学部；天津大学；清华大学
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间接测量技术: 利用萄糖光吸收特异性。通过测量人体组织对特定波长的光的吸收估算人体组织中的血糖水平。
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√:无痛无感染、快速、无须任何化学试剂。
×：干扰严重、信噪比低、个体差异严重、仪器沉重、昂贵。
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光声
谱法
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Univ.of Texas Medical Branch at Galveston，Department of Physics Heriot-Watt Univeristy， Oulu University (Finland)，Glucon Medical公司，英国Mackenzie 小组
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葡萄糖粉末和葡萄糖水溶液为样品，用调制激光作为信号激发源进行试验研究。得到各个调制频率对应的光声信号幅值，进而得到光声信号幅值大小和调制频率的关系，最终找到葡萄糖粉末对应的最佳调制频率。在此频率下，测试葡萄糖水溶液，得到声信号随葡萄糖浓度增加的变化关系。
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关键:找对血糖具备排他性敏感的光波波长以及对血糖敏感的声波频率。
√:灵敏度高
×:检测器要求高、无法在全波段内实验
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拉曼
光谱法
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Chalmers University, Department of Experimental Physics，Massachusetts Institute of Technology，Spectroscopy Laboratory，Beth Israel
Deaconess Medical Center
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源于分子的振动和转动能级跃迁,属于分子振动-转动光谱,因此可以获得物质分子结构的直接信息,对物质进行定性分析；试样可通过光纤探头或通过玻璃、石英、蓝宝石窗和光纤直接进行无损测量。通过测量样品的散射光的光学频移变化，可获得样品中葡萄糖的浓度。由于蛋白质类分子产生的背景荧光信号的强度经常与Raman信号相当，一般选用眼前房作为最佳测量部位。绝对误差约7.8%。
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×:选用眼前房作为测量部位、信号微弱
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偏振光旋光法
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美国 Texas A&M大学 Co te Gerard L 课题组
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偏振光通过含有右旋葡萄糖溶液时偏振面会发生与葡萄糖浓度成比例的偏转的原理，通过测量反射光偏转角度而得出葡萄糖的浓度。通常的检测部位为眼前房水。
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√:仪器光路简单、操作容易。
×:偏转角较小，测量难度大，干扰严重、通过人眼进行测量。
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反离子电渗法
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美国Cygnus公司，中科院电子所
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通过在体表施加一个电场,皮下组织中的带电离子在电场的作用下迁移至体表,中性分子,如葡萄糖分子,将迁移至阴极。随着皮下组织中葡萄糖浓度的不同,迁移至体表的葡萄糖的量也不一样。最后根据抽取出的葡萄糖的量、皮下葡萄糖浓度和血糖浓度三者之间的相对固定的关系,计算出血糖浓度。手腕探测器，利用非常小的电流将皮肤将组织液中的葡萄糖标本收集到凝胶盘上。
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√：方便携带、无创、无痛、自动且连续测定血糖
×:对人体的生理状况有很高要求、相关系数低。
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无线电阻抗法
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瑞士 Pendragon Medical公司
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由频率范围在1MHz到200MHz的交流电产生局部电磁场，由此感应产生人体皮肤和皮下组织的阻抗变化，该阻抗变化与钠和钾的梯度有关，而钠和钾的梯度反应了血糖浓度水平。
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√：无痛、无线电在人体内传输干扰少、速度快
×：测量精度低
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现在我们今天真正的主角登场了！
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方法
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研究机构
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技术路线
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评价
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代谢热整合法
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Ok Kyung Cho小组，日立公司，清华大学，Integrity Applications, Ltd.，Soroka University，三联永汇医疗和“U糖”公司
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采用温度传感器、红外传感器、湿度传感器和光学测量装置,通过测量人体代谢产生的热量、血液流速、血氧饱和度,利用人体代谢产生的热量是血糖浓度、供氧量的函数,可以推算出血糖浓度。在血糖浓度为5.56mmol/L 时，CV 值达到6％。通过优化与限制测量条件可以消除生理干扰。
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√：无创、连续、快速、相关系数高。
×：测量参数多、传感器集成难度大、多参数耦合困难。
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据公开资料报道：北京三联永汇医疗科技有限公司与清华大学精密仪器系一起进行无创血糖仪的开发工作（而公司领导者之一也是清华该实验室的教授）。检测速度小于一分钟（约50秒）；体积、重量相当于一部iPhone4手机。2008 年研制出第一代样机，至2011 年 10 月，第三代样机开发完成，之后公司开始进行产品成套工业化设计阶段。2013 年成功融资3000万，并完成了PAD 版整机测试，据说开始在进行临床验证。但随后一年内没有公开报道信息，情况不明。U糖是OEM三联的产品，然后去发布的，用的是其第一代的原型机，我们后文会继续说明。
本章我们以技术为轴，介绍了无创血糖仪的演进方向。十分感谢健安华夏的杨枫老师与康诺云的郭辉老师提供了大量资料，非常学术与严谨，我们一起讨论、检索和翻译至凌晨，谁说商人就是唯利是图的？
下一章，我们将以具体的公司和产品为轴，介绍国内外该产品的发展情况。
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