重磅!全球第2例艾滋病治愈者出现,细胞治疗临床应用的突破性进展!

作者Dr.2,Medicool医库公司董事长     

       

近日国际顶级期刊THE LANCET HIV报道了一例伦敦病人”,患者进行骨髓干细胞移植治疗后移植至今30个月患者外周血精液脑脊液以及部分采样组织器官均未能检测出HIV来自英国伦敦的治疗团队宣布全球第2例艾滋病患者成功治愈此报告一出引起了学术界轰动各大媒体争相报道


THE LANCET HIV 


华盛顿邮报:


头条新闻:


自从1981年人类免疫缺陷病毒HIV,在美国首次被发现后,39年来世界上仅有2例HIV治愈案例,而第一位被成功治愈艾滋病的患者,就是在10年前轰动世界的“柏林病人”(Berlin Patient)Timothy Brown。


“柏林病人”Brown,1995年被确认感染HIV,2002年开始采用鸡尾酒疗法[即高效抗逆转录病毒治疗(HAART)] 治疗,病毒载量控制良好,未出现艾滋病相关疾病。


但不幸的是,2006年其被诊断为急性髓系白血病,病情恶化、濒临死亡。随后Brown的医生胡特,决定采用化疗以及骨髓移植来挽救Brown的生命。经过不懈努力,2008年胡特医生最终找到配型相符且拥有CCR5-Δ32纯合子基因突变的骨髓捐献者,为Brown成功实施了异基因骨髓移植,并在移植术后第一天即停用抗病毒治疗。


尽管Brown的急性髓系白血病曾在第一次骨髓移植后7个月复发,但十分幸运的是,胡特医生为其找到了第一次骨髓移植的骨髓捐赠者,成功进行了第二次骨髓移植。Brown两次异基因骨髓移植的骨髓均来自同一配型相合并携带CCR5-Δ32纯合子基因突变的骨髓捐赠者,这不仅使其白血病得到缓解,且体内的HIV复制得到长期控制,被誉为首例HIV感染“治愈”的患者。



(图片来源:百度图库)


历史总是惊人的相似,在10年后,另一例有着类似经历的“伦敦病人”,于2003年被确认感染HIV,2012年开始应用鸡尾酒疗法,病毒载量控制良好,2012年底被诊断患有霍奇金淋巴瘤。与布朗案例十分相似的是,这位“伦敦病人”于2016年5月也接受了一名携带CCR5-Δ32纯合子基因突变捐赠者的干细胞移植。随后该研究团队发现他血液中的病毒彻底清除移植手术16个月后即2017年9月患者停用了HIV携带者需服用的抗逆转录病毒药物这位伦敦人移植至今30个月在其外周血精液脑脊液以及部分采样组织器官均未能检测出HIV。


一直以来,人们“谈艾色变”,绝症、传染性,这样的标签使艾滋病成为令人恐惧的魔鬼。


众所周知,正常人体抵御疾病有一套完整的免疫机制,而在这套机制中,有一种名为CD4+T细胞发挥着巨大的作用。艾滋病就是一种由人类免疫缺陷病毒(HIV,一种逆转录病毒)导致的疾病,HIV进入人体后就会找到CD4+T细胞,并通过位于细胞表面的CCR5受体侵入细胞内,慢慢导致细胞死亡和破坏。细胞消亡殆尽后HIV就会出来,再次通过其他细胞上的CCR5受体继续入侵和破坏,周而复始。



(图片来源:百度图库)


HIV之所以难以对抗,就是因为它攻击人体的免疫系统以及自身的免疫逃避机制。使得体内CD4+T细胞越来越少,机体的免疫力逐渐下降,最终发展成为艾滋病。有相关研究发现:在感染初期,HIV极易发生突变,这意味着很难确定其抗原表型。既然这条技术路线难度较大,那么从另一条路,进行细胞治疗如特定的造血干细胞移植,来对抗HIV感染是否可行呢?应该说全世界的科学家都在为之奋斗!


从“柏林病人”到“伦敦病人”,奇迹能否被复制?


从“柏林病人”到“伦敦病人”,或许让人们看到了“治愈”艾滋病的方向和希望。但这种小概率成功事件需要有诸多的条件与限制,这也是为什么第一个患者治愈得十年后才有第二例出现,这是因为:


1. 极低的CCR5-Δ32基因突变率令“柏林病人”难以复制


HIV在入侵人体靶细胞后,一方面需要与细胞表面的CD4糖蛋白分子结合,另一方面需要与细胞上两个重要的辅助受体分子CCR5和CXCR4其一结合,二者如同靶细胞大门上的门锁,可以被HIV识别并打开进入细胞的门户。因此,只要让CCR5和CXCR4基因突变或被敲除,不再在靶细胞上表达生成CCR5和CXCR4蛋白分子,就可阻止HIV识别和入侵靶细胞。



(图片来源:百度图库)


目前被报道且被认可的阻止HIV识别和入侵T细胞的先天基因突变为CCR5-Δ32突变, 目前研究显示,仅携带纯合子CCR5Δ32基因突变者可阻止HIV病毒入侵靶细胞,杂合子CCR5-Δ32基因突变只能降低和延缓HIV病毒入侵及疾病进展。而全球范围内,除欧洲血统携带CCR5-△32突变型纯合子的比例达到1%,世界其他地区人种存在这种基因缺陷的比例几乎为零,符合捐赠条件的人群微乎其微。


有人说,不是有几个人符合条件的人捐献吗?体外培养扩增就可以无限使用吗?其实不然,因为同一份样品能找到适合配型,不出现重大排异反应是非常困难且低概率的事情,对别人是良药,可能对你比砒霜还毒,有时候白血病患者为了等一个移植配型,三五年甚至更多年都很常见,更别说如此小概率的特殊基因型了!


因此如果想在全球大规模推广这种技术,首先需要一个超大规模,超大样本的造血干细胞库或者脐带血库,最好是脐带血,因为标本更加纯净,携带的免疫原性物质也少,减少排异。最好由全世界共同合作,未来建成几十亿的大库,即使概率再低,由于海量资源,那么配型成功的概率就会越大!其实艾滋病只是冰山一角,这世界上有一些人是不得肝炎的,不患某些肿瘤和自身免疫性疾病的,甚至跟新冠患者持续密切无防护接触,但就是不得病的,这往往是自身独特性所决定的,从基因到蛋白到细胞水平,有大量未解之谜等着我们去突破!应该说这第二例艾滋病治愈是一种可复制的成功,打开了细胞治疗的大门,理论上很多疾病当无法手术,化疗或者外源性治疗时,还有靶向药,单抗与细胞治疗可以成为非常重要的武器!


免疫与靶向治疗的修美乐和O药K药的成功带来了巨大的商业价值,不过应用这些产品通常是疾病缓解,临床上很难治愈,但是细胞治疗,如造血干细胞(脐带血)移植或者人工改造的细胞可能会带来真正的治愈!


因为不同人捐献的造血干细胞应用在其他人身上,可能会出现重大排异,那么在出生的时候留下脐带血,未来数十年后,随着医学技术和细胞治疗水平的进步,可能应用于自身或者近亲属,在治疗疾病与抗衰老方面未来都会有突破性进展!


直接间接在资本市场会利好,基因检测与基因库公司,细胞治疗公司和脐带血保存企业,最近已经开始提前表现的如华大基因,中源协和(含天津脐带血库),南京新百(山东脐带血库)等企业,还有大批细胞治疗的创业公司,其实大样本库的价值,无论基因库还是细胞库,也不管短中期涨跌。迟早会被市场发现!


2. 造血干移植的相关并发症多,配套技术需要突破,成本需要降低!


对于绝大多数的普通疾病患者来说,接受造血干细胞移植手术的风险远远高于获益。因为其属于全身性地更换免疫系统,在实施手术前,需要将患者的免疫系统全部地抑制或者杀死掉,在这个过程中,可能存在诸多风险,包括感染以及其他副作用。而且骨髓移植的治疗费用非常高昂,相比之下,如果不是艾滋病这样危害大且难治性的疾病,在移植技术与抗排异治疗没有突破性进展,同时成本大幅下降的情况下,很多疾病还是得应用常规疗法,细胞治疗将可能是最后的武器,所以多数会在重大自身免疫性疾病与肿瘤领域率先突破!


这样可形成一种综合武器,比如在此领域的患者中,叠加免疫治疗与细胞治疗,提高治疗水平和改善生活质量,提高移植的成功率与疗效!因此为真正的创新药企业,掌握核心技术与专利的生物技术公司及产业链上下游企业,麻醉药械与监护,无菌消毒与防护企业包括无菌舱的设计、施工与软硬件管理!最新有重大治疗价值的抗生素抗病毒药品的研发与生产等等。国内的龙头企业包括恒瑞医药,齐鲁制药,正大天晴,迈瑞医疗和东阳光等等代表企业,不再赘述,资源会自动向top企业靠拢!


综上所述,尚不能定论艾滋病是否真正的被攻克, 但从“柏林病人”到“伦敦病人”的治愈奇迹的重现,再次证明了利用CCR5突变的造血干细胞移植治疗艾滋病的可能,不仅为今后相关疗法的临床实施提供帮助和指引,更为全世界3800万的艾滋病患者以及未来数亿的肿瘤患者,带来了新的希望。


我们期盼真正的突破到来,我们静待春暖花开~~~


参考文献:

[1]Hutter G, Nowak D, Mossner M, et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation[J]. N Engl J Med,2009,360: 692-698.

[2]Gupta RK, Abdul-Jawad S, McCoy LE, et al. HIV-1 remission following CCR5Delta32/Delta32 haematopoietic stem-cell transplantation[J]. Nature, 2019,568:244-248.

[3]Tang J, Kaslow RA. The impact of host genetics on HIV infection and disease progression in the era of highly active antiretroviral therapy[J]. AIDS,2003, 17: S51-S60.

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